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15
2021
-
09
HER2基因異常在結直腸癌之中也是一個較常見的治療切入點
來源：
結直腸癌(CRC)的治療，有幾個關鍵的基因位點需要額外注意。除了影響西妥昔單抗等藥物效果的RAS基因，以及影響免疫治療相關指標的MSI/PD-L1之外，HER2基因異常在結直腸癌之中也是一個較常見的治療切入點。
HER2擴增造成的影響
在這之中，有成熟治療方案的HER2擴增在總體CRC患者之中占比約2%~3%;而點突變相關治療目前尚不明朗，其在CRC患者之中占比也在2%左右。HER2擴增與點突變共存的情況也存在，據研究約占CRC總數的0.5%。
于2021年6月，美國希望之城(City of Hope)國家醫療中心的研究人員，報告了一例HER2擴增與點突變共存的病例，并且指出患者在治療中使用了曲妥珠單抗聯合拉帕替尼的用藥方案，取得了良好的療效，直至因其他基因突變影響產生耐藥為止。
注：拉帕替尼(lapatinib)是一個靶向HER2和EGFR的小分子的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)。
案例相關文章，
發表在《Journal of the NationalComprehensive Cancer Network》
患者基礎情況及早期治療
患者為一位59歲男性，因直腸流血就診，于2016年11月確診為T3N0低分化直腸腺癌。于2016年11月至2017年1月間接受基于卡培他濱的放化療，達到了完全緩解，之后選擇觀察，未進行進一步維護治療。
2017年6月，疾病復發，伴有遠端淋巴結轉移。對鎖骨淋巴結遠端轉移灶的活檢結果顯示，該轉移灶為RAS/ BRAF野生型，微衛星穩定(MSS)的腺癌，與主病灶的情況相吻合。這一次對該患者使用了FOLFOX+貝伐珠單抗的組合療法，時間從2017年7月至2017年11月，取得了出色的療效，并后續對淋巴結轉移灶部位使用放療鞏固治療。
多次復發，基因檢測
檢出HER2擴增與點突變共存
疾病于2018年5月再次進展，并且擴散到了肝臟。這次使用了FOLFIRI+帕尼單抗的治療方案，治療了6個周期。影像學顯示有所緩解，并在這之后使用了射頻燒灼對3個肝臟轉移灶進行了處理。于2018年11月，患者因原發灶復發，出現腸梗阻，必須接受造口術治療。手術中發現腹膜出現轉移灶，再次活檢后確認這一發現。
患者轉院后接受了液態活檢ctDNA檢測，以檢測可能導致抗EGFR治療耐藥的機制。結果顯示，血漿HER2擴增陽性(拷貝數為8.1)，且存在HER2 S310F點突變，并存在TP53 S127fs突變及MYC擴增。
使用靶向藥組合，病情顯著改善
基于HER2擴增及HER2 S310F點突變相關的前期研究，對患者使用了HER2的雙靶向聯合治療(曲妥珠單抗+拉帕替尼)。自2018年12月起，對患者靜脈注射初始8mg/ kg，后每三周一次6 mg/ kg的曲妥珠單抗，輔以每日口服1000 mg的拉帕替尼。
兩個月內，患者的ECOG評分從2提升到了0，同時腫瘤標記物CA19-9抗原的指標也顯著下降。8個周期后，影像學結果顯示腫瘤病灶有了顯著的縮小。該患者這一階段總共接受了13個療程的治療，效果明顯。
2019年8月，患者出現了疾病進展。使用同樣的液態活檢ctDNA檢測，結果顯示HER2擴增拷貝數增多(8.1 -> 14.8)，HER2 S310F突變等位基因頻率增加(72.3% -> 85.6%)，并且新增了HER2 G1189fs突變及FGFR2擴增，伴隨KRAS G12V、PIK3CAR88Q， PIK3CA E545K，TP53 S127fs突變及MYC擴增
靶向用藥進展后再次測序結果與第一次出結果的比較，
可見已有突變拷貝數./頻率增多，
且出現了新突變
針對肝臟轉移灶的活檢確認了HER2拷貝數擴增及HER2 S310F突變的存在，且額外檢出了PIK3R1 E17fs突變，FANCD2突變，及MYC擴增。后續使用了包括化療藥、曲妥珠單抗+帕妥珠單抗及抗體偶聯類藥物的治療，病情反復，目前仍在觀察。
結 論
使用基于曲妥珠單抗，配合抗HER2的靶向抑制劑或帕妥珠單抗，針對結直腸癌之中的HER2擴增在多個臨床試驗之中均有顯著的療效，而HER2的點突變由于不同的位點對蛋白結構的影響不盡相同，目前仍只能針對特定熱點進行單獨分析，評價其對治療的影響。
本例中的HER2 S310F點突變初步研究及實踐中，均顯現出了對抗HER2療法的敏感性，因此本例之中使用曲妥珠單抗聯合拉帕替尼的靶向療法，取得了顯著成效。需要注意的是，HER2點突變之中存在許多已知導致耐藥的位點，如L755S，V842I、D769Y及K753E等，因此針對HER2突變，需要具體案例具體分析。
盡管如此，抗HER2的藥物組合，還是為結直腸癌治療提供了一套新治療思路。希望相關研究能深入探索，早日造福更多患者。
關鍵詞：
結直腸癌,RAS基因
